Anche dopo aver smesso di fumare, i danni genetici nell'epitelio delle vie aeree possono portare alla progressione focale di carcinogenesi del polmone. Alcuni centri segnalano gli stessi nuovi casi di cancro polmonare fra gli ex fumatori ed i fumatori correnti. La chemioprevenzione è un metodo potenziale per diminuire la progressione dei danni genetici pre-clinici. Gli agenti di chemioprevenzione del cancro polmonare più intensivamente studiati sono i retinoidi, compresa la vitamina A ed i suoi analoghi e precursori sintetici. Anche se sono efficaci nella soppressione della carcinogenesi del polmone nei modelli animali, i retinoidi non sono riusciti ad inibire la carcinogenesi nelle sperimentazioni di chemioprevenzione umana con punti estremi premaligni (atipia dell'espettorato, metaplasia bronchiale). Nelle prove con i punti estremi del cancro polmonare, la somministrazione dei retinoidi non è stata efficace o, nel caso del beta-carotene, ha portato ad una maggiore incidenza e mortalità per cancro polmonare. In considerazione di questi risultati, gli indicatori di un effetto specifico dei retinoidi (cioè, livelli di RAR-beta) diventano meno rilevanti. Altri indicatori d’instabilità genetica e di proliferazione possono essere utili sia per l’individuazione precoce sia, potenzialmente, come indicatori dell’effetto intermedio per nuove sperimentazioni di chemioprevenzione. L’atipia citologica, la metaplasia bronchiale, la notevole espressione della proteina (hnRNP A2/B1), l'attivazione dell'oncogene di ras e la delezione del gene soppressore del tumore, l'instabilità genomica (perdita d’eterozigosità, alterazioni microsatelliti), la metilazione anormale, l’individuazione della CT elicoidale dell’iperplasia adenomatosa atipica e l’individuazione broncoscopica fluorescente della displasia squamosa angiogena offrono notevoli promesse per la diagnosi molecolare del cancro polmonare molto prima della presentazione clinica. Questi punti estremi possono ora essere valutati come monitori della risposta alla chemioprevenzione come indicatori potenziali dell’effetto intermedio.